Siste reise er historien om en kunstners kamp for å finne røttene til sin skaperkraft, men også om den tvil som kan undergrave alt. Kan et menneske sette seg utover sin egen tid og dens begrensninger? Og hvor fører den siste reise hen, når det hverken finnes kart eller kompass? Året er 1893. Maleren Carl Rasmussen er på vei til Grønland ombord på briggen Peru. Han ble berømt som den første danske maleren som våget seg opp til isødet for å beskrive eskimoenes liv. Mange år senere forsøker han å gjenfinne inspirasjonen. Men reisen langs en av verdens mest ugjestmilde kyststrekninger utvikler seg snart til et selvransakende oppgjør. Carl Rasmussen har skapt seg et navn som skildrer av livet i sjøfartsbyen Marstal. Allikevel føler han seg utenfor fellesskapet. Han er splittet mellom det trygge familielivet og sin store kjærlighet, Henrietta, som engang lærte ham å satse stort. Nå satser han igjen.