I slutningen af 1700-tallet får bogholderen i det mægtige Asiatisk Kompagni malet sit portræt af kunstmaleren Jens Juel. Portrættet er et symbol på rigdom og status, men bogholderen bliver i 1783 del af en kæmpe svindelsag og må gå fra hus og hjem. Maleriet bevæger sig senere gennem historien og trækker et spor af ulykkelige begivenheder efter sig. Sygdom, selvmord og konkurser ser ud til at forfølge ejerne af bogholderens portræt – som hvilede der en forbandelse over det. I Maleriets forbandelse følger to historikere i hælene på maleriet op gennem tiden, og vi møder de forskellige ejere. Det bliver til en sælsom rejse gennem historiens kilder og en forunderlig fortælling om danske rigmænd og kunstsamlere, som på hver deres vis, på tværs af århundreder, er blevet ramt af maleriets forbandelse.