Året er 1893. Chicago har fått æren av å arrangere den prestisjefylte verdensutstillingen. Ambisjonen er å overgå Paris, som fire år tidligere slo verden med undring og begeistring, ikke minst takket være Gustave Eiffelstårn. En gruppe unge, ambisiøse arkitekter og ingeniører klarer å bygge "den hvite byen" på rekordtid, og 28 millioner besøkende får smake CornFlakes, kjøpe glidelås, se levende film og kjøre pariserhjul for første gang. Mange av de besøkende er unge kvinner som søker lykken i storbyen, og flere av dem tar inn på "World's Fair Hotel". Det blir det siste de gjør. For i skyggen av verdensutstillingen har hotelleieren, den sjarmerende og utspekulerte legen H.H. Holmes, innredet lydtette rom, gasskamre og kremasjonsovner som gjør det mulig for ham å torturere, henrette og skjule mer enn 200 ofre. Djevelen i den hvite byen er den altoppslukende fortellingen om det nesten umulige prosjektet med å stable en verdensutstilling på beina, men også den neglebitende beretningen om jakten på USAs første massemorder.